【薬剤師国家試験 第102回 問209】グルタチオンはメルカプト基が反応する
アセトアミノフェンとAが反応して生じる付加体を、選択肢の中から選んでいきましょう。
グルタチオンの大きな特徴は、メルカプト基（–SH）が反応することです。
この官能基は、代謝物Aのどの位置に反応するのでしょうか？
前問では、チオール（-SHをもつ化合物のこと）がエノン構造に1,4-付加（Michael付加）することを述べました。
代謝物Aはエノン構造をもつので、グルタチオンがAに1,4-付加する可能性が充分にあります。
しかしながら、選択肢の中には、そのような結合パターンをもつ（カルボニル酸素から数えて4番目の位置（カルボニル基のβ位）に硫黄原子Sが結合している）化合物はありません。
代謝物Aはエノン構造をもってはいますが、エノンと同様の性質は示さない……ということなのでしょう。
代謝物Aのエノン構造は、イミン部位およびオレフィンとつながって（共役して）いるので、性質が異なるということだと思います。
有機化合物において、周辺の構造が少し変化すると官能基の反応性も変わる……というのは、よくあることです。
前の問題のように、チオールがエノン構造に1,4-付加することが分かっているだけでは、正解に辿り着くことが困難です。*1
２つの反応物から考えて答えが出せないようであれば、選択肢の構造（＝生成物の構造）から、考えていきましょう。
メルカプト基（–SH）が反応しているのは、４番と５番の化合物だけですね。
まずは、４番の化合物の構造をよく見てみましょう。
エノンの酸素原子が窒素原子に変わった下記の構造（Aの桃色の線で囲った部分）に1,4-付加した……と考えると、分かりやすいと思います。
細かいところは異なるかもしれませんが、反応機構の流れも示していますので、確認していきましょう。
まず、メルカプト基が付加した後、プロトンが移動します（B→C）。
続く互変異性化でケト型（Cの緑色の線で囲った部分）からエノール型に変換されれば、ベンゼン環が生じます（C→4）。
芳香族化合物は安定なので、普通は不安定なエノール型に落ち着くわけですね。
一方、構造上部にある窒素原子の周辺は、より安定な、アミノ基がアセチル化された形（４の赤色の線で囲った部分）に互変異性化します（C→4）。
この変換は、エノール型からケト型に変換される様子と似ています（構造的には、炭素原子が窒素原子に置き換わった形になります）。
以上の変換により、４番の化合物に変換されました。
答えに辿り着くことができましたが、一応、5番の化合物が生成する可能性も考えてみましょう。
5番の化合物が生成するのであれば、メルカプト基がエノン構造に対して1,2-付加したことになります。
この化合物Aに関しては周辺の構造の影響によって、1,2-付加が優先するのかもしれません。
こちらの反応機構も書いてみましょう。
グルタチオンがAに付加すると、メルカプト基のプロトンが移動して、DからEが生じるでしょう。
これ以上は反応機構を書き進めることができず、５番の化合物には至りませんよね。
したがって、正解はやはり４番の選択肢です。
代謝物Aとグルタチオンの反応は、生体内で起こる反応です。
なかなか反応形式を見破るのが難しいところですが、反応機構を書くことに慣れておくと、得点に結びつくかもしれません。
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問題の出典: 厚生労働省ホームページ（https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000168886.html）
